EL
MUNDO
15 diciembre
2016
Rocío R. García-Abadillo
Los científicos han dado marcha atrás al reloj biológico de
roedores con progeria y han conseguido que vivan un
30% más.
De la
leyenda del Santo Grial que confiere inmortalidad a quien bebe de él, al más
moderno caso de Benjamin Button, que nació como un
anciano y fue rejuveneciendo. Son incontables los mitos en torno a la búsqueda
de la eterna juventud, y numerosas las cremas y remedios para suavizar y
disimular los efectos del envejecimiento en una sociedad que cada vez vive más
años y quiere sentirse bien. Hasta ahora se pensaba que la lucha contra el
reloj biológico estaba perdida: no podemos frenar el paso del tiempo y el
consiguiente envejecimiento.
Pero
algunos científicos llevan años subrayando que no estamos programados para
envejecer y morir, sino para la supervivencia. Idea que se ve reforzada ahora
que han conseguido, mediante reprogramación celular, revertir el envejecimiento
y prolongar la vida en un animal vivo, concretamente, en ratones. El trabajo,
que publica la revista Cell, ha sido realizado por el
equipo de Juan Carlos Izpisúa, investigador del
Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk.
"El
envejecimiento es un gran problema social y el principal factor de riesgo para
todas las enfermedades que sufrimos. Mejorando la forma de envejecer,
reduciremos el riesgo de padecer muchas enfermedades. Nuestro objetivo no es
sólo lograr que vivamos más años, sino que vivamos más años sanos, que los años
sean saludables y que no tengamos que sufrir los síntomas y enfermedades del
envejecimiento", señala a EL MUNDO Izpisúa.
Una
pista sobre cómo detener el envejecimiento la proporciona la reprogramación
celular. El proceso, descubierto en 2006 por el japonés Shinya
Yamanaka, consiste en introducir una combinación de
cuatro genes (conocida como OSKM) que permite que una célula adulta se
convierta en una célula madre pluripotente (similar a
la embrionaria), es decir, con capacidad de dividirse indefinidamente y
convertirse en cualquier tipo de célula de nuestro organismo. Para conseguir
ese proceso los factores de Yamanaka deben expresarse
de dos a tres semanas.
En el
desarrollo embrionario es fundamental una rápida división celular, pero en
organismos adultos ese crecimiento es una de las características del desarrollo
de tumores. Además, tener un gran número de células que vuelvan a un estado
embrionario en un organismo adulto podría producir un fallo orgánico que
condujera a la muerte. Con esas premisas, el equipo de Izpisúa
se preguntó qué pasaría si indujeran los factores de Yamanaka
durante un periodo de tiempo más corto que el utilizado para convertir una
célula adulta en pluripotente, y para ello se
centraron en la progeria, una enfermedad rara que
envejece prematuramente el organismo, provocando daños en el ADN, disfunción
orgánica y una vida muy corta. Por otro lado, en los organismos con progeria están desreguladas de
forma prematura las marcas epigenéticas, esto es, las
marcas químicas que alteran el funcionamiento del gen sobre el que se sitúan.
Así,
los investigadores primero aplicaron la reprogramación parcial -indujeron los
factores de Yamanaka sólo de dos a cuatro días- en
células de la piel de ratones con progeria. Esas
células rejuvenecieron, pero no tanto como para alcanzar la pluripotencia
y perder su identidad como células de la piel. El siguiente paso fue usar el
mismo método en ratones vivos con progeria, con
grandes resultados: los roedores reprogramados parecían más jóvenes que los no
tratados. Su función cardiovascular y la de otros órganos mejoró, y además
vivieron un 30% más de tiempo que los no tratados y sin desarrollar cáncer.
"No
hemos corregido la mutación que causa el envejecimiento prematuro en estos
ratones. Alteramos el envejecimiento cambiando el epigenoma,
lo que sugiere que el envejecimiento es un proceso plástico, que se puede
manipular", comenta Izpisúa Belmonte, que
explica que aún no conocen los cambios de una manera específica. "Sabemos
que ciertas marcas epigenéticas aumentan con la edad,
otras disminuyen y otras cambian de lugar en el genoma o se modifican. Aunque
conocemos muchos de estos cambios, en estos momentos desconocemos cuáles son
causa o consecuencia del envejecimiento. Lo que sí sabemos es que la reprogramación
celular es un proceso que actúa a través de cambios epigenéticos
y que rejuvenece las células. Sabemos que los animales y células en nuestro
estudio rejuvenecen por cambios epigenéticos, pero
desconocemos exactamente cuáles son las marcas y los cambios que son
responsables de este proceso".
Los
cambios epigenéticos a lo largo de la vida son
consecuencia de nuestra interacción con el medio ambiente: lo que comemos,
bebemos, el ejercicio... ¿Podrían mediante esta técnica reducirse las marcas epigenéticas negativas que producen la exposición al sol o
el consumo de alcohol y tabaco? Izpisúa es claro:
"Por su naturaleza química, estas marcas son reversibles y modificables.
Por lo tanto, sí, los cambios epigenéticos causados
por el sol, el alcohol o el tabaco se podrían también revertir. De todos modos,
aunque en principio sí se podrían revertir, no podríamos revertir las
mutaciones en el ADN. Por lo tanto, lo mejor es limitar el consumo de estas
sustancias".
Finalmente,
los investigadores se centraron en ratones normales envejecidos. En este caso,
la reprogramación celular permitió una mejora sistémica en la capacidad de
regeneración del páncreas y del tejido muscular, lo que permite una
cicatrización más rápida de las lesiones y una clara mejoría en la calidad de
vida. A la pregunta de si no se observa en estos ratones también una extensión
del tiempo de vida, Izpisúa explica a EL MUNDO que
están realizando ese experimento en este momento.
"La
vida de un ratón normal es de entre 2,5-3 años. Por este motivo, el experimento
esta todavía en marcha, pero no está concluido. En principio, el hecho de que
la reprogramación celular rejuvenezca en cultivo células de ratones normales e
incluso células humanas nos indica que sí va a ser posible. De todos modos, por
la complejidad del proceso de envejecimiento y la cantidad de variables (tiempo
de reprogramación, frecuencia de reprogramación, edad de comienzo...), creemos
que va a ser un experimento complejo, pero que funcionará".
Para la
aplicación en humanos falta todavía mucho tiempo, según comenta el investigador
español. "Mi opinión es que nuestro trabajo indica y demuestra que esto
será posible algún día, que el envejecimiento no es rígido y unidireccional, es
plástico y puede frenarse o revertirse". Otra duda es cuánto podría
rejuvenecer una persona, si podría revertirse completamente el envejecimiento y
si sería una especie de vida eterna. "Cuanto más conozcamos sobre las
marcas epigenéticas que provocan el envejecimiento,
mejores métodos podemos establecer para revertir estos cambios y mayor será la
magnitud del rejuvenecimiento. También recordar que podríamos utilizar este
proceso de manera cíclica: rejuvenecer, envejecer y rejuvenecer nuevamente. No
sé si eternamente, pero sí durante algunos años", remata Izpisúa.
Juan
Carlos Izpisúa en uno de los laboratorios de la
Universidad Católica de Murcia. UCAM
A
efectos prácticos, y pensando en cuestiones más mundanas, usted se estará
preguntando cómo sería ese rejuvenecimiento celular en una persona.
¿Desaparecerían de repente las canas, las arrugas y las patas de gallo?
"Todos los efectos físicos del envejecimiento como las arrugas, las patas
de gallo y las canas tienen una base molecular y celular. Estos efectos de la
edad son la consecuencia de cambios en nuestras células, cambios que también
son epigenéticos o tienen un componente epigenético.
Por estos motivos, sí, estos cambios también podrían desaparecer y volver a un
estadio joven. Como ejemplo, en los ratones con progeria
la epidermis en la piel se mantiene más gruesa gracias a la reprogramación,
indicando que la aparición de las arrugas, que entre otros motivos está causada
por cambios en la epidermis y la dermis, podrían frenarse o revertirse",
argumenta Izpisúa.
Carlos
López Otín, catedrático de Bioquímica y Biología
Molecular de la Universidad de Oviedo y uno de los mayores expertos en
envejecimiento de nuestro país, es uno de esos científicos que sostiene hace
tiempo que "estamos programados para sobrevivir". Para López-Otín, "los interesantes resultados que describe el
grupo de Izpisúa ilustran sobre la posibilidad de
interferir con el proceso de envejecimiento a través del refuerzo de la
plasticidad celular. También confirman el interés de continuar explorando las
posibilidades de promover la plasticidad celular como una prometedora
estrategia encaminada a contrarrestar las alteraciones epigenéticas
asociadas con la edad y a aliviar, e incluso revertir, los efectos del
envejecimiento".
El
catedrático, en cuyo laboratorio de la Universidad de Oviedo han sido creados
los ratones con envejecimiento acelerado usados en la investigación de Izpisúa, señala que los recientes resultados de su
laboratorio ovetense demostraron que es posible revertir farmacológicamente
la pérdida de plasticidad celular asociada con la edad en ausencia de sistemas
artificiales potencialmente peligrosos, como puede ser la producción poco
controlada de los factores de Yamanaka.
"Los
resultados obtenidos con estas aproximaciones farmacológicas se han visto
reflejados en una prolongación sustancial de la vida de los animales con
envejecimiento acelerado sin generar tumores. Otros investigadores españoles,
como Manuel Serrano y María Abad, también están explorando estas aproximaciones
dirigidas a potenciar la plasticidad celular". Para López-Otín, todos estos trabajos demuestran la necesidad de
investigar las bases moleculares de un proceso tan complejo como el
envejecimiento que es inexorable biológicamente, pero sobre el que en cierta
medida estamos aprendiendo a intervenir científicamente.
Esa
misma línea está desarrollando ahora el equipo de Izpisúa,
el uso de compuestos químicos para inducir rejuvenecimiento celular.
"Comparado con los factores de rejuvenecimiento, estos nuevos métodos
serán más fáciles de aplicar en la clínica y, por lo tanto, de utilizarse en
humanos. Además, nos estamos centrando en órganos y tejidos específicos como la
piel, el músculo y el sistema cardiovascular. Este tipo de compuestos podría
estar en ensayos clínicos en los próximos 10 años".
El
equipo que ha realizado este estudio está formado por investigadores del
Instituto Salk, la Universidad Católica de San
Antonio de Murcia, la Clínica Cemtro de Madrid, la
Fundación Pedro Guillén, el Hospital Clínic de
Barcelona y la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan.
Acelerar la curación de las lesiones
deportivas
La
mejora observada en la capacidad de regeneración del tejido muscular de los
ratones envejecidos normalmente puede tener amplias implicaciones en el mundo
del deporte profesional. Las lesiones que a veces hacen perder casi toda la
temporada a los jugadores de fútbol y a otros deportistas podrían sanarse en
menos tiempo. El doctor Pedro Guillén, jefe del Servicio de Traumatología,
Ortopedia y Medicina del Deporte de la Clínica Cemtro
de Madrid, adelantó a EL MUNDO en agosto esta línea de investigación en la que
estaban trabajando con el equipo de Izpisúa.
Para
Guillén, "el deportista, para mantener las grandes prestaciones físicas,
precisa un aparato locomotor perfecto y para cumplir estas exigencias, el
sistema musculo-esquelético tiene que estar al máximo
rendimiento, ya que conocemos bien que el músculo es el más frecuentemente
lesionado y que con los años pierde fuerza, potencia y pronta respuesta
muscular". Guillén añade que en el trabajo publicado en Cell "demostramos que podemos retrasar el deterioro
muscular del deportista y además acelerar o acortar el proceso de curación de
la lesión muscular. La deuda que tenemos los médicos con los deportistas para
que el músculo roto se cure pronto parece estar próxima".